Leiden: Geslachtscellen maken

IVF maakt het voor meer mensen mogelijk om een eigen kind te krijgen. Maar tot nu toe nog niet voor iedereen. Als een vrouw voorbij de menopauze is, als een man geen functionele zaadcellen produceert of als de toekomstige ouders hetzelfde geslacht hebben, gaat het feest niet door. Dan moet er een andere oplossing komen – tenminste, nu nog wel. Susana Chuva Sousa de Lopes werkt in Leiden aan een uitweg: het maken van goede ei- en zaadcellen uit stamcellen buiten het lichaam.

Geslachtscellen, of gameten, zijn namelijk onvermijdelijk nodig voor de bevruchting, of die nou in of buiten het lichaam plaatsvindt. Zoals het er nu voorstaat kunnen gameten maar op één plek gemaakt worden, in de geslachtsklieren. Bij mannen zijn dat de zaadballen en bij vrouwen de eierstokken. Wetenschappers zoals Chuva Sousa de Lopes buigen zich over de mysterieuze processen die zich afspelen in de kiembaan: hoe ontstaan en functioneren kiemcellen, wat is het belang van de geslachtsklieren en hoe ontstaan gameten? En als we eenmaal precies weten hoe dat maken van geslachtscellen werkt, kunnen we het dan ook nadoen in het laboratorium?

Dat is tot nu toe allesbehalve makkelijk want geslachtscellen zijn heel anders dan ‘gewone’ lichaamscellen. Dat zit hem in de chromosomen, de dragers van DNA die in de celkern zitten. De ei- en zaadcellen hebben er daar ieder 23 stuks van, tegenover 46 in alle andere cellen van het menselijk lichaam. Logisch, als je bedenkt dat bij de bevruchting de geslachtscellen hun DNA letterlijk samenvoegen: na de bevruchting zijn er weer 46 chromosomen in de nieuwe celkern. 

anders geproduceerd

Dat betekent dat geslachtscellen heel anders geproduceerd worden dan de meeste cellen. Stamcellen die lichaamscellen maken, kopiëren eerst hun chromosomen en splitsen vervolgens zichzelf, zodat er een replica ontstaat. Deze gewone celdeling heet ‘mitose’. Maar voor ei- en zaadcellen is een ander proces van celdeling nodig, namelijk ‘meiose’. Er is maar één soort cel die kan delen door meiose, en dus geslachtscellen kan produceren: dat is de kiemcel, die zich bevindt in de geslachtsklieren.

Net zoals tijdens mitose kopieert de kiemcel eerst de chromosomen zodat er twee zijn van elk. Dan wordt het DNA van deze chromosomenparen eerst een klein beetje met elkaar vermengd, en daarna worden ze gesplitst tot vier cellen in plaats van twee. Deze vier hebben dan ook de helft van het aantal chromosomen. Bij mannen levert dit vier zaadcellen op. Bij vrouwen gaat het net anders: er ontstaat één grote eicel, die veel energie bevat, en drie polar bodies. Die hebben wel hun deel aan chromosomen, maar niet genoeg beschikbare energie om levensvatbaar te zijn.

Dit proces van meiose is ontzettend complex en wordt gestuurd door verschillende factoren. Eén daarvan is het DNA; zoals in elke cel stuurt het genetisch materiaal de functies van de kiemcel aan, dus ook meiose. Maar ook de omringende cellen hebben invloed op de ontwikkeling van hun buren. Het is dan ook ongelooflijk moeilijk om meiose na te bootsen buiten het lichaam. Er moeten eerst stamcellen van de patiënt worden geproduceerd, dan moeten die zich ontwikkelen in kiemcellen, en dan moeten die ook nog eens succesvol aan meiose gaan doen. Toch is dit waar Chuva de Sousa Lopes aan werkt.

Susana Chuva Sousa de Lopes

pluripotent

Het proces van cellen zelf maken begint bij pluripotente stamcellen. Dit zijn ongedifferentieerde cellen die nog alle soorten lichaamscellen kunnen voortbrengen; als een cel eenmaal gespecialiseerd is (bijvoorbeeld, een huid- of darmcel is) kan die alléén nog het DNA gebruiken dat nuttig is voor zijn eigen functie. Pluripotente stamcellen komen typisch veel voor in embryo’s omdat die moet groeien van een miniscuul hompje cellen tot een wezen met tig lichaamsfuncties.

De embryonale stamcellen (ESC) van een volwassen mens zijn niet meer toegankelijk, maar vanwege de grote potentie van stamcellen wordt er hard gewerkt aan de mogelijkheid om stamcellen te creëren uit gewone, gedifferentieerde lichaamscellen. We spreken dan over induced pluripotent stem cells (iPSC). De mogelijke toepassingen hiervan bij mensen zijn indrukwekkend. In september 2014 is bijvoorbeeld in Japan een proef gedaan waarbij iPSC van een patiënt met een oogziekte worden veranderd in gezonde oogcellen, om de zieke operatief te vervangen. Zo’n transplant roept geen afstotingsreactie op; het zijn de eigen cellen die in het lichaam worden geplaatst.

omgevingsfactoren

Hoe gaat dat de-differentiëren? Het DNA moet daarvoor worden binnengedrongen en beïnvloed. De manier die daar op dit moment het meest voor wordt gebruikt, is door een virus als drager te gebruiken voor genetische opdrachten. Een cel binnendringen en rommelen met DNA is namelijk waar virussen goed in zijn. Door zo’n virus te modificeren en daarna de cel in te leiden, kunnen opdrachten worden gegeven aan het DNA van die cel. Zo wordt het DNA van een huidcel als het ware opnieuw geprogrammeerd om een stamcel te worden. Vervolgens wordt deze stamcel weer omgezet in een (stam)cel met een bepaalde functie: bijvoorbeeld een kiemcel.

Chuva de Sousa Lopes probeert met haar onderzoekers dit hele proces te doorgronden. Zij kunnen inmiddels kiemcelachtige cellen creëren, maar het succesvol laten verlopen van meiose blijft moeilijk. Een interessante ontdekking is het belang van de molecular niche, grofweg gezegd de omgevingsfactoren. De kiemcellen krijgen cruciale informatie van cellen in de geslachtsklieren. De invloed hiervan blijkt wel uit de bevinding dat vrouwelijke kiemcellen, nadat ze in een mannelijke geslachtsklier waren geplaatst, zich ontwikkelden tot mannelijke geslachtscellen en andersom.

Met het belang van de omgeving in gedachten, is het duidelijk dat het nabootsen van deze situatie buiten het lichaam een grote uitdaging vormt. Bij muizencellen wordt er vooruitgang geboekt, maar dat betekent niet dat we er al bijna zijn. Toch is er hoop: kiem- en geslachtscellen die deels binnen, deels buiten het lichaam geproduceerd zijn (van muizen in dit geval), bleken goed te werken. Chuva de Sousa Lopes is dan ook optimistisch over de toekomst en gelooft dat meer onderzoek het op den duur mogelijk zal maken om geslachtscellen te maken uit lichaamscellen van oude mensen, patiënten met slecht functionerende kiembaan, of om zaadcellen te vervangen door eicellen en andersom. Op dit moment is het nog toekomstmuziek, maar in Leiden lijkt die wel al voorzichtig aan te zwellen.