Zijn werk is sterk autobiografisch. Zijn werk als arts heeft een belangrijk stempel op zijn oeuvre gedrukt. In 1945 legde hij het examen voor de hbs met goed gevolg af en kwam hij in aanmerking voor een beurs, zodat hij medicijnen kon gaan studeren in Leiden. Na enkele jaren als huisarts te hebben gewerkt werd Brakman bedrijfsarts in Enschede.

De lezer die zich waagt in het Brakman-universum, stort zich in een avontuur. Ook voor de schrijver blijft de afloop tot het laatst ongewis. 'Ik werk nooit met een schema, zoals Vestdijk dat deed. Voor mij is schrijven dag in dag uit: wat nou? Dat is een soort van schrijven waarin de geest maximaal aanwezig is. Daar vind je ook de grote verrassingen, de invallen. Het is de enige vorm van schrijven waarbij ik me niet verveel.'
 
Het proza van Brakman wordt wel eens vergelijken met dat van Simon Vestdijk - maar veel lezers vinden Brakmans werk erg ontoegankelijk. Daardoor heeft hij geen groot lezerspubliek. Belangrijk gegeven in zijn romans en verhalen is het protest, tegen de dood, de vergankelijkheid.
In later werk is het belangrijkste thema de tegenstelling tussen werkelijkheid en verbeelding. Dit geldt voor Kind in de buurt (1972)(Dat in Enschede is gelokaliseerd) , De biograaf (1975) en De blauw-zilveren koning (1977) en vooral voor Ansichten uit Amerika (1981), waarin het schrijfproces zelf aan de orde komt. Andere belangrijke werken van Willem Brakman zijn: "Die ene mens" (1961), "De weg naar huis" (1962), "Het godgeklaagde feest" (1967), "Debielen en demonen" (1969), "Kind in de buurt" (1972), "De blauwzilveren koning" (1977), "Zes subtiele verhalen" (1978), "Come-back" (1980), "Ansichten uit Amerika" (1981), "Een weekend in Oostende" (1982), "De reis van de douanier naar Bentheim" (1983), "De oorveeg" (1984), "De bekentenis van de heer K." (1985), "Inferno" (1991) en "Het groen van Delvoux" (1996).
Willem Brakman werd in 1979 onderscheiden met de F. Bordewijkprijs. De P.C. Hooftprijs werd in 1980 aan hem toegekend.

 
Willem Brakman behoort tot de kunstenaars met een dubbeltalent: schrijver en beeldend kunstenaar. Brakman is bekend geworden als schrijver. In 1981 kreeg hij de P.C. Hooftprijs toen hij nog niet de helft van zijn oeuvre geschreven had. In de jaren vijftig hield hij zich voornamelijk bezig met schilderen. Toen hij in 1959 met het schrijven ernst begon te maken, verdween zijn beeldende werk naar de achtergrond.
In het najaar van 1998 hervatte Brakman het tekenen met het doel om zijn romans eens van een andere, weinig bekende kant te belichten. Bij elk van zijn boeken maakte hij een tekening van de essentie van het verhaal, een tekening die ook voor het omslag van het boek gebruikt zou kunnen worden. Elk verhaal van Brakman vindt zijn oorsprong in een beeld dat zelf niet of nauwelijks in het betreffende verhaal voorkomt. Via een omweg krijgen de lezers die beelden nu alsnog te zien.
 
Over de voorgeschiedenis van Brakmans beeldende werk is genoeg bekend uit interviews, uit de essays over eigen werk in de bundel Wak in het Kroos en de roman Ansichten uit Amerika. Brakman is autodidact, hij keek het schilderen af van zijn vader die thuis ansichtkaarten naschilderde omdat schilderijen in de jaren dertig van de vorige eeuw onbetaalbaar waren. Het meeste leerde hij echter bij een Haagse schildersbent die in de jaren na de Tweede Wereldoorlog als 'Cuijkse school' enige bekendheid verwierf. Hier leerde hij met vetkrijt werken. Zijn vroege werk kenmerkt zich door zwaar aangezette, aan het Expressionisme verwante vormen, in het latere werk is zijn toets opmerkelijk lichter en kleurrijker, hanteert hij verschillende technieken en zijn de voorstellingen nu eens grillig en raadselachtig, dan weer luchtig en speels en naderen zij de cartoon.