12 maart 2013 - Diclofenac, een veelgebruikte pijnstiller en ontstekingsremmer, verhoogt de kans op hart- en herseninfarcten. Dat is al jaren bekend, maar met die kennis gebeurt verrassend weinig, zeker in Nederland. Honderden vermijdbare sterfgevallen zijn blijkbaar geen reden voor urgentie.

Er is een pil die elke dag mensen doodt, terwijl er een goed alternatief is dat ze in leven zou laten. Toch wordt er weinig gedaan om te zorgen dat hier een einde aan komt. Klinisch farmacologe Patricia McGettigan: ‘De regelgevende instanties reageren extreem langzaam. Leiderschap ontbreekt. Ze lijken niet te beseffen dat hun traagheid dagelijks mensen het leven kost.’

McGettigan, onderzoeker aan het Londense William Harvey Research Institute, vertelt dat het balletje is gaan rollen na de introductie van Vioxx (stofnaam: rofecoxib), een nieuw ontwikkelde ontstekingsremmende pijnstiller oftewel NSAID. In 1999 bracht fabrikant Merck dit middel op de markt, in 2004 werd de verkoop wereldwijd gestaakt. De reden was dat gebruikers een verhoogd risico liepen op hart- en herseninfarcten. Het schandaal werd erger doordat de fabrikant op de hoogte was geweest van de risico’s, maar had geprobeerd die informatie geheim te houden. De Vioxx-affaire heeft Merck miljarden euro’s aan schadevergoedingen voor slachtoffers gekost. Zo veel, dat de farmagigant er bijna aan onderdoor is gegaan.

Nadat gebleken was dat Vioxx gevaarlijk was, ‘kwam er een golf van onderzoek naar de risico’s van andere NSAID’s op gang,’ aldus McGettigan. Al snel bleek dat er meer problematische pillen waren. Nieuwe, maar ook oude. Waaronder de meest voorgeschreven pijnstiller ter wereld, ook in Nederland nummer 1: diclofenac. Hier werd het in 2011 2,8 miljoen keer voorgeschreven en is het ook zonder recept te koop.

Patricia McGettigan is samen met collega David Henry al jaren bezig met NSAID’s en hun risico’s. In 2006 schreven de twee een overzichtsartikel op basis van al het relevante onderzoek. Diclofenac bleek net als Vioxx de kans op hartaanvallen en beroertes met ruim 40 procent te verhogen en in hoge doses zelfs te verdubbelen. Naproxen, een middel dat even goed werkt, geeft niet zo’n verhoogde kans. Het logische advies was om het gebruik van diclofenac zo snel mogelijk af te bouwen en te vervangen door naproxen.

Natuurlijk was niet iedereen het daarmee eens. Een woordvoerder van Novartis, dat diclofenac verkoopt onder de merknaam Voltaren, zei in 2006 dat er ook veel gegevens waren die geen verhoogd risico lieten zien. Dus het zou volgens hem voorbarig zijn om in actie te komen.

De kennis over die risico’s is sindsdien groter geworden, en geruststellender werd het allemaal niet. In 2011 kwamen MdGettigan en Henry opnieuw met een overzicht. Weer kwam diclofenac even slecht uit de bus als Vioxx. Maar nu was het bewijs dus nog sterker. McGettigan: ‘Naast observationele studies, waarbij is gekeken hoe veel hart- en herseninfarcten er onder gebruikers optreden, zijn er ook directe vergelijkende onderzoeken gedaan met verschillende NSAID’s. De uitkomsten stemmen goed overeen: diclofenac is net zo gevaarlijk als rofecoxib [Vioxx – EV] terwijl naproxen geen verhoogd risico geeft.’

Wat is er inmiddels met die kennis gedaan? Dat hebben McGettigan en Henry voor vijftien landen onderzocht - Nederland was daar niet bij. De uitkomst staat in dit artikel in PLoS Medicine. En die is teleurstellend: diclofenac blijft veruit de meest gebruikte NSAID. In 2011 werd dit middel in de onderzochte landen drie keer zo veel verkocht als naproxen, de nummer drie. Diclofenac staat in 73 landen op de lijst van essentiële medicijnen die de overheid hanteert, naproxen in slechts 27 landen. McGettigan: ‘Daar zou diclofenac zo snel mogelijk af moeten worden gehaald. Landen kijken voor die lijst vaak naar de Wereldgezondheidsorganisatie WHO, en die raadt het weliswaar niet aan, maar heeft ook nog geen waarschuwing laten horen. We proberen ze nu zo ver te krijgen dat ze in actie komen; daarover spreek ik ze volgende maand.’

Voltaren is een van de namen waaronder diclofenac te koop is. Van smeersels zoals Voltaren emulgel wordt overigens gedacht dat ze geen verhoogd risico opleveren, omdat ze lokaal werken.

Zo lang je over procenten verhoogd risico spreekt, lijkt het allemaal niet zo urgent. Laten we even naar Engeland kijken om het wat concreter te maken, zegt McGettigan. ‘De zorgautoriteit MHRA zegt dat er per 1000 diclofenac-gebruikers 3 extra hart- en herseninfarcten optreden. Dat klinkt redelijk onschuldig, tot je gaat kijken naar het aantal gebruikers. In Engeland werd diclofenac 4,8 miljoen keer voorgeschreven in 2011.’ Overigens is dat wel gedaald, want in 2005 waren het er nog 8 miljoen. In Nederland steeg het diclofenacgebruik in dezelfde periode juist enorm. Het staat niet in de top-10 van 2005, dus werd toen minder dan 700 duizend keer voorgeschreven. In 2011 was het gestegen naar 2,8 miljoen keer, minimaal het viervoudige dus.

Die 4,8 miljoen Engelse recepten, hoe veel gebruikers zijn dat? Dat is niet duidelijk, want veel mensen krijgen meerdere recepten. McGettigan schat na een berekening dat “3 op de duizend “ bij dit aantal neerkomt op zo’n 1800 extra cardiovasculaire incidenten, waarvan 600 dodelijk. ‘En Deense gegevens suggereren dat mijn berekening veel te conservatief is. Bij hoge doses verdubbelt diclofenac namelijk het toegevoegde risico, dus dan heb je 6 extra incidenten per 1000 gebruikers. Als je aanneemt dat 250 duizend Engelse patiënten zo’n hoge dosis gebruiken, dan vallen in die groep alleen al 500 vermijdbare doden.’

Wie is daarvoor eigenlijk verantwoordelijk? ‘Formeel is het altijd de voorschrijvende arts. Maar ik vind dat regulerende instanties als de MHRA en de WHO ook verantwoordelijkheid dragen. Zij laten dit op z’n beloop en geven daardoor impliciet de indruk dat het een veilig middel is.’

Hoe is de situatie in Nederland? De richtlijn voor gebruik van NSAID’s die nog steeds geldt, is opgesteld in 2003. Toen was er nog weinig bekend over de hart- en vaatrisico’s van de verschillende middelen. Sterker nog: ‘Tot de veronderstelde voordelen behoren: verlaging van het risico op hart- en vaatziekten’ is in de inleiding te lezen. Achterhaalde informatie dus.

Met 2,8 miljoen voorschrijvingen plus een onbekend aantal gebruikers zonder recept, was diclofenac in 2011 in ieder geval de meest gebruikte NSAID. Passen we de berekeningen van McGettigan daarop toe, dan is het aannemelijk dat diclofenacgebruik in Nederland dat jaar minimaal 200 vermijdbare sterfgevallen heeft veroorzaakt, zo’n vier per week dus.

De cijfers zullen dit jaar niet veel anders worden, want de behandelrichtlijn is nog hetzelfde en van extra waarschuwingen is geen sprake. Het risico wordt dus nog steeds onderschat. Als ik ernaar vraag bij het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik krijg ik de volgende reactie van directeur Ruud Coolen van Brakel: ‘Feitelijk kennen alle NSAID's een vergroot risico op hartproblemen, dus ook ibuprofen, naproxen en dergelijke. In Groot-Brittannië is de thematiek heel pregnant en wordt breed opgeroepen geen diclofenac maar in plaats daarvan naproxen voor te schrijven. Wij hebben al eerder in Nederland gevraagd of er aanleiding is een dergelijke prescriptiewijziging ook hier te agenderen, maar bij zowel de registratie-instanties als bij de beroepsgroepen was hiervoor geen gevoel van urgentie.’

De urgentie spat er ook niet vanaf bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Persvoorlichter Jasper-Hugo Brouwer: ‘Het klopt dat diclofenac bij hoge doseringen een overeenkomstig risicoprofiel heeft met Vioxx (rofecoxib). Alle NSAID's zijn naar aanleiding van de discussie rond Vioxx opnieuw in Europees verband bekeken en naar aanleiding daarvan zijn in de productinformatie contra-indicaties en waarschuwingen opgenomen die het veilig gebruik van deze middelen moeten verbeteren. Dit soort evaluaties van geneesmiddelen is een continue proces. De meest recente evaluatie vond vorig jaar oktober plaats. De CHMP, het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) vertegenwoordigd is, concludeerde dat de laatste wetenschappelijke onderzoeksresultaten over de cardiovasculaire risico's bij het gebruik van NSAID's in lijn zijn met eerdere conclusies. Diclofenac heeft in vergelijking tot andere veel gebruikte NSAID's (ibuprofen, naproxen) een licht ongunstiger cardiovasculair risicoprofiel. Momenteel bekijkt het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), waar ook het Nederlandse CBG in is vertegenwoordigd, of de productinformatie van diclofenac verder moet worden aangescherpt. Zie hiervoor ook het webbericht op onze website.’

Inderdaad mailt de voorlichter van de Europese Geneesmiddelenautoriteit: ‘De EMA is zich zeer bewust van de kwestie en is in oktober 2012 begonnen met een review om de cardiovasculaire veiligheid van geneesmiddelen die diclofenac bevatten vast te stellen. Dat gaat alleen over middelen voor systemisch gebruik [dus geen smeersels zoals Voltaren emulgel – EV]. De EMA zal de nieuwste informatie meewegen in de risicobeoordeling en overwegen of het bestaande behandeladvies aangepast moet worden met het oog op cardiovasculaire risico’s. Meer informatie daarover is te vinden op onze website.’

Kortom: tot nu toe zijn echte maatregelen niet genomen. Er wordt hooguit gekeken of de waarschuwingen in de bijsluiter niet wat scherper verwoord zouden moeten worden. Intussen wordt diclofenac in Nederland meer dan ooit geslikt, ondanks het “licht ongunstiger cardiovasculair risicoprofiel” dat naar alle waarschijnlijkheid honderden vermijdbare doden per jaar tot gevolg heeft. Zonder ophef. Dat staat in schril contrast met de Vioxx-affaire, of de recente golf van berichten over Diane-35, een pil die ‘mogelijk elf doden’ op z’n geweten heeft.