Een dag voor zijn overlijden maakte Mühe in de Duitse krant Die Welt een einde aan wekenlange speculaties over zijn ziekte door er voor het eerst openlijk over te spreken. De acteur was in Duitsland vooral bekend als televisie - en theateracteur. Hij bereikte een miljoenenpubliek met Der Letzte Zeuge, een krimiserie die van 1998 tot en met 2007 liep. Daarvoor speelde Mühe onder andere in Benny's Video (1992) en Funny Games (1997) van de Oostenrijkse regisseur Michael Haneke. De hoofdrol in Das Leben der Anderen betekende zijn internationale doorbraak.

In Duitsland is geschokt gereageerd op het vroege overlijden van de acteur. Minister van Cultuur Bernd Neumann roemde Mühe als 'een indrukwekkende persoonlijkheid die publiek en critici steeds opnieuw wist te fascineren'.