Op jonge leeftijd probeerde Wyman onder de naam Jane Durrell carrière als zangeres te maken. In 1936 tekende de Amerikaanse een contract bij Warner Brothers en begon haar loopbaan als actrice onder de naam Jane Wyman.

In 1940 trouwde ze met Ronald Reagan, met wie zij in de films Brother Rat en het vervolg Brother Rat and a Baby speelde. Het huwelijk met Reagan hield acht jaar stand.

Jane Wyman is nog altijd de recordhoudster van de langste kus in de filmgeschiedenis. In You're in the Army Now (1941) kuste ze drie minuten en vijf seconden met tegenspeler Regis Toomey.

Voor haar hoofdrol in Jonny Belinda als de doofstomme Belinda die het slachtoffer wordt van een verkrachting , kreeg Jane Wyman in 1949 een Oscar. Voor haar rollen in The Yearling (1946), The Blue Veil (1951) en Magnificent Obsession (1954) werd ze genomineerd. In de jaren zeventig en tachtig was ze vooral op de televisie te zien. Wyman kreeg een Golden Globe voor haar vertolking van Angela Channing in de in de jaren tachtig populaire televisieserie Falcon Crest.