‘Niet besmet, toch positief getest’, kopt NRC Handelsblad eerder deze maand. Het geluid galmt de afgelopen weken na in de politiek, het maatschappelijk debat en op sociale media. Hoe betrouwbaar is die PCR-test waarop alle coronamaatregelen van de overheid zijn gebaseerd?

Onlangs dienden Tweede Kamerleden Thierry Baudet en Wybren van Haga van Forum voor Democratie een motie in voor onafhankelijk onderzoek naar de betrouwbaarheid van de PCR-test. Baudet schrijft op Twitter dat ‘er grote twijfel bestaat over die tests’. Hij uit kritiek op de coronamaatregelen van de overheid, die op het aantal positief geteste mensen zijn gebaseerd en schrijft het woord “besmettingen” bewust tussen aanhalingstekens.

Met Baudet zijn er anderen die twijfelen aan de betrouwbaarheid van de PCR-test. Op sociale media vragen veel mensen zich af of de test een goede maatstaf is.

In een verkeerde wereld

Hoogleraar medische microbiologie Bert Niesters vindt de kritiek op de PCR-test onzin. “We doen al dertig jaar PCR-testen, ook om bijvoorbeeld genetische ziektes aan te tonen en in het forensisch onderzoek. In mijn eigen vakgebied, de virologie, is het ondenkbaar dat je geen PCR-test zou doen. Daar kun je wel kritiek op hebben, maar dan leef je in een verkeerde wereld."

De PCR-test, dat staat voor polymerase chain reaction oftewel polymerase kettingreactie, wordt gebruikt om corona te diagnosticeren door bij iemand de hoeveelheid virusdeeltjes te meten. Met een wattenstaaf wordt een uitstrijkje genomen uit bijvoorbeeld de neus, dat vervolgens naar een laboratorium wordt gestuurd. Daar wordt naar het RNA, wat de afkorting is van ribonucleïnezuur, gekeken.

RNA of DNA

Virusdeeltjes bevatten RNA. Niesters legt het uit: “Alles wat leeft draagt DNA én RNA bij zich: mensen, dieren, planten, schimmels en bacteriën. Bij virussen zit dit anders. Ze leven niet. Net als een auto is een virus uit losse onderdelen opgebouwd, denk aan eiwitten en erfelijk materiaal. In een cel wordt het virus in elkaar gezet." 

Virussen bevatten altijd óf DNA óf RNA, maar nooit allebei. "Bij DNA-virussen moet je bijvoorbeeld denken aan de koortslip, pokken of hepatitis B," zegt Niesters. "RNA-virussen zijn bijvoorbeeld de coronavirussen, het influenza-virus en het rhinovirus. Een heleboel acute virusinfectie die luchtwegklachten veroorzaken, zijn RNA-virussen.”

Zo meet de test

Wanneer de test is afgenomen, wordt in het lab gekeken naar de Ct-waarde, wat staat door cycle threshold. Deze waarde geeft het aantal vermenigvuldigingscycli aan waarop de PCR positief is geworden. De reactie wordt steeds herhaald, waardoor RNA uiteindelijk zichtbaar wordt.

“De Ct-waarde zegt iets over de hoeveelheid RNA in het onderzochte materiaal: een lage Ct-waarde betekent veel RNA, een hoge waarde duidt op weinig RNA. De Ct-waarde hangt af van hoeveel virus er in de neus zit en hoeveel daarvan op de wattenstaaf terechtkomt," schrijft arts-microbioloog Marc Bonten van het UMC Utrecht in een artikel over de PCR-test op de website van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 

Een lage Ct-waarde betekent dus een positieve uitslag: de geteste persoon draagt het coronavirus bij zich. Je hoeft de reactie niet vaak te herhalen om het RNA zichtbaar te maken. Een hoge Ct-waarde betekent een negatieve uitslag. Bonten: "Hebben alle targets een Ct-waarde lager dan 35 en worden er goede curves gezien, dan is er geen discussie: de testuitslag is positief. Bij Ct-waarden hoger dan 35 wordt het lastig." Wanneer de Ct-waarde hoger is dan 45, is de test negatief. 

Er bestaat een grijs gebied. Hoe groot dat is, en hoe wordt omgegaan met een uitslag in het grijze gebied, verschilt per lab. In het lab van Bonten gaat het om een Ct-waarde van hoger dan 35. “Wij noemen de testuitslag dan ‘voorlopig positief’. Deze voorlopig positieve uitslagen verschijnen in de landelijke database als ‘positief’ met de opmerking dat er slechts kleine hoeveelheden viraal RNA zijn aangetoond. Zwak positieve testuitslagen kunnen in werkelijkheid fout-positief zijn, maar ze kunnen ook passen bij een vroege of doorgemaakte infectie.”

Curve door Marc Bonten

Het maakt uit wanneer je test

Niesters, verbonden aan het UMCG, testte zichzelf in de eerste coronagolf en kwam in een grijs gebied uit. Hij besloot zich de dagen en weken erop in zijn lab te blijven testen. “Op vrijdag was mijn uitslag dubieus en op maandag zei mijn vrouw dat ze me oppervlakkig vond ademen. Zodra ik de test opnieuw deed, zaten er duizend miljard viruspartikels in mijn neus. Het virus heeft een paar dagen nodig om tot die hoeveelheden te komen. Ik ben daarna blijven testen en bleef ongeveer vier weken positief. Maar op een gegeven moment kwam ik weer in die ondergrens. In dat gebied is het bijna niet meer te meten.”

Hoeveel virus er in de keel zit, is dus afhankelijk van het ziektestadium. Na de overdracht gaat het virus zich vermenigvuldigen en neemt de virusconcentratie toe. Zodra het afweersysteem de infectie onder controle krijgt, neemt het virus af.

Bert Niesters, UMCG

Geen meetlat van de bouwmarkt

“In elke test heb je een grijs gebied," zegt Niesters. "Een uitslag in dat gebied komt misschien in één op de vijfhonderd gevallen voor.” Toch pakt zijn lab in Groningen het anders aan dan dat van Bonten in Utrecht. “Wanneer de uitslag bij ons in een grijs gebied valt, noemen we het ‘niet te bepalen’. We testen altijd nog een keer.”

Waar komen die verschillen tussen de labs vandaan? “De Ct-waarde van een test is niet voor elk testsysteem vergelijkbaar," zegt Niesters. "Het is geen meetlat zoals je hem bij de bouwmarkt koopt. Tussen de commerciële testen kunnen verschillen in meetwaarden zitten. Het grijze gebied is bij de één 35/37 en bij de ander 37/39; dat maakt niet uit. Het lab ziet de getallen maar de GGD ziet alleen de uitslag: positief, negatief of ‘niet te bepalen’.”

Gevoeligheid varieert

Op 10 september publiceert NRC Handelsblad een artikel over de PCR-test. ‘Een zesde tot een derde van de mensen die positief worden getest op het coronavirus, krijgt deze uitslag mogelijk onterecht', valt te lezen. Het aantal fout-positieve uitslagen kwam doordat het coronavirus ten tijde van het artikel weinig voorkwam én doordat veel mensen zonder klachten zich lieten testen, leggen de journalisten uit. Het is een bekend probleem dat bij alle diagnostische tests speelt. Het aantal fout-positieve uitslagen is terug te dringen, zegt het RIVM in Trouw: door alleen met klachten naar de teststraat te gaan.

De gevoeligheid van de testen varieert. Arts-microbioloog aan het Radboud universitair medisch centrum, Heiman Wertheim: “Bij simpele testen kan je meer fout-positieve uitslagen krijgen, wanneer veel mensen zonder klachten zich laten testen.”

Naar curves kijken

In zijn lab komt een discutabele uitslag niet vaak voor, vertelt Wertheim. “De test is niet zwart-wit want we hebben curves, Ct-waardes en meerdere targets. De targets zijn specifieke stukjes gen van het virus die we met onze PCR aantonen. Eigenlijk doen we dus meerdere testen in één test om hem zo betrouwbaar mogelijk te krijgen. Wanneer we testen op bijvoorbeeld HIV, doen we bij een positieve uitslag een extra test om het zeker te weten. Eigenlijk doen we dat nu meteen in één test.

"Verder kijken we naar de ‘curves’: als er gen van het virus aanwezig is, zal deze met elke PCR-cyclus verdubbelen, en exponentieel groeien. Met de PCR doen we rond de veertig cycli dus als het target aanwezig is, zie je deze opkomen. Hoe meer virus, hoe eerder de curve opkomt. Dat is je Ct-waarde. Als er toch discrepanties zijn, doen we de test opnieuw of vragen we een nieuw monster.”

Kans op een fout-positieve uitslag

Elke diagnostische test geeft een bepaald percentage fout-positieven. Bonten: “De interpretatie van de curves blijft mensenwerk, en er is dus een kans op een fout-positieve uitslag.” Daarnaast spelen externe factoren mee. “Soms wordt de reactie ‘geremd’ doordat de testpersoon wat bloed of stof in zijn neus had. Die informatie wordt vastgelegd," zegt Niesters van het UMCG.

Je kan onderscheid maken tussen twee soorten fout-positieve testen:

  1. Niet besmet, toch positief getest
    Deze uitslag is zeldzaam. Het kan komen door een verkeerd afgenomen monster of een fout bij het meten van de uitslag.  
  2. Niet besmettelijk, toch positief getest
    Dit komt waarschijnlijk regelmatig voor. Een test is dan te vroeg uitgevoerd of er komt een hoge Ct-waarde uit: “De Ct-waarde gaat langzaam omhoog. Als je boven een Ct-waarde van 27-30 zit, ben je niet meer besmettelijk. De test is nog wel positief. Dan is de uitslag: niet besmettelijk, toch positief.

Niet getest maar wel besmettelijk

Tot slot zijn er veel mensen die wel positief zijn maar zich niet laten testen. Het RIVM berekende enige tijd terug dat deze groep ongeveer vijf keer zo groot was als de positief geteste personen. De kleine groep geteste mensen die ‘vals’ positief is, staat tegenover een veel grotere groep mensen die wel besmet is, maar niet als zodanig wordt geregistreerd.

Testen maakt het mogelijk om mensen die het coronavirus bij zich dragen te isoleren, verspreiding te remmen, bron- en contactonderzoek uit te voeren en inzicht te krijgen in regionale en nationale cijfers om maatregelen te nemen. Je kan je dus afvragen: hoe erg is het dat er een groep niet besmettelijke, maar wel positief geteste mensen thuis zit?

Wij komen tot deze conclusie: de PCR-test is zeker betrouwbaar, mits de geteste persoon klachten heeft, testen met een uitslag in een grijs gebied opnieuw worden uitgevoerd, en de labs gebruik maken van meerdere targets.